El centrocampista belga De Bruyne dejará el City cuando expire su contrato a final de temporada, después de que Guardiola decidiera no ofrecerle un nuevo acuerdo.
El centrocampista de 33 años reveló esta semana su decepción por no haber recibido una prórroga de su contrato de 10 años con el City.
En los dos últimos años, De Bruyne ha sufrido una serie de lesiones que le han hecho perder muchos minutos de juego y han mermado su eficacia.
De Bruyne se une así a una lista cada vez más larga de jugadores que han dejado el City en los últimos años, como Yaya Touré, Sergio Agüero, Fernandinho, David Silva o Vincent Kompany.
Aun así, la despedida del influyente De Bruyne será una de las más dolorosas para Guardiola.
"He vivido muchas cosas con ellos, muchas, buenos momentos y terribles, malos momentos", dijo.
"Sergio, David Silva, todos los jugadores, podemos hacer una lista muy, muy larga y sólo llevamos nueve años aquí.
"Hay muchos jugadores que llegan y después se van, forman parte de mi vida. Es imposible no sentirlo. Por supuesto, es muy difícil.
"Los sentimientos que él (Kevin) tiene, los entiendo perfectamente. No puede ser de otra manera. Personalmente, le deseo lo mejor a él y a su familia".
De Bruyne es uno de los jugadores más condecorados de la historia del club, con 16 trofeos, entre ellos seis títulos de la Premier League y la Liga de Campeones.
Puede dar un paso más hacia su tercera Copa de la FA cuando el City se enfrente el domingo al Nottingham Forest en las semifinales de Wembley.
Ganar la FA Cup y ayudar al City a clasificarse para la Liga de Campeones tras una temporada turbulenta sería una forma memorable de despedirse para De Bruyne.
"Sería bueno, por supuesto que lo sería. Se ha comportado increíblemente todos estos años y, este mes, de nuevo, desde que anunció que está en los últimos meses aquí en el Manchester City. Lo hará hasta el final", dijo Guardiola.
"Ha entrenado muy bien. Está jugando y ayudándonos con sus habilidades y su talento. Sé que quiere lo mejor para el club".