Los Reds se habían encaminado hacia un cuádruple trofeo antes de viajar a Argyle, colista de la Championship, pero se descalabraron en Home Park y Slot pagó un alto precio por hacer cambios radicales.
El neerlandés sólo mantuvo al guardameta Caoimhin Kelleher del equipo que goleó al Tottenham por 4-0 el jueves para alcanzar la final de la Copa de la Liga y dejó a Mohamed Salah y Virgil van Dijk fuera de su plantilla.
Los líderes de la Premier League deberían haber tenido suficiente para avanzar, ya que Luis Díaz, Diogo Jota y Federico Chiesa comenzaron en la delantera, mientras que Darwin Núñez entró en un intento de rescatar el juego en la segunda mitad.
"No tuvimos un buen día. Un resultado como éste es el resultado", dijo Slot.
"Nos duele a todos los que formamos parte del Liverpool: a los aficionados, a mí y a los jugadores. Todos queríamos estar en esta competición el mayor tiempo posible y cuando caes en el segundo partido posible, es un revés".
El partido se decidió con un penalti transformado por Ryan Hardie a los ocho minutos de la vuelta del descanso, tras una mano de Harvey Elliott dentro del área.
Diogo Jota y Núñez obligaron a Conor Hazard a realizar paradas en los últimos minutos, pero el Plymouth resistió para dar una de las grandes campanadas de todos los tiempos en la FA Cup.
"No puedo decir que los chicos no lucharan, ambos equipos apenas crearon ocasiones y luego fue penalti. En un partido como éste, todo depende de un momento. Ese momento fue para ellos y se lo merecen", añadió Slot.
"Creo que pudieron hacerlo mejor, pero es un sistema y una forma de jugar contra los que es difícil crear. No me sorprendió. Cuando teníamos el balón eran muy agresivos.
"No es fácil crear, sobre todo si un equipo no ha jugado junto todo el tiempo. Eso perjudica a todos. Todos queríamos estar en esta competición el mayor tiempo posible.
"Siguieron luchando hasta el último segundo, no fue un problema de ritmo de trabajo, pero no pudieron encontrar ocasiones. Tenemos que ser más creativos".