El combativo ruso mantuvo la calma bajo el sol para vencer al francés Quentin Halys por 6-7 (9/11), 6-3, 6-4 y 6-2 en poco más de tres horas.
El ex número uno del mundo y undécimo cabeza de serie se medirá a continuación con el húngaro Fabian Marozsan en Melbourne Park.
"Ha sido un partido muy duro, estoy contento de haber podido luchar", dijo Medvedev, que remató el partido con estilo con su decimocuarto servicio directo.
"Todavía no me he acostumbrado del todo a la pista y sigo sin tener toda la potencia en mis golpes. Pero sin duda estoy jugando mejor y me siento bien", añadió.
El primer set contra Halys, número 83 del ranking, fue una batalla titánica que se prolongó durante 68 minutos.
Halys acabó imponiéndose en el vigésimo punto de un maratoniano desempate y, acto seguido, puso presión sobre el saque de Medvedev al comienzo del segundo set.
El francés logró el break y Medvédev, que ha prometido ser más "positivo" en cancha, dio los primeros indicios de perder la calma.
Pero el jugador de 29 años, finalista derrotado en 2021, 2022 y 2024, se recompuso con un magnífico revés a dos manos.
El campeón del US Open de 2021 ganó tres juegos consecutivos para ponerse 3-2 arriba y se afianzó en el marcador al llevarse el segundo y tercer set, apretando las tuercas al decaído Halys, de 29 años, antes de despegar en el cuarto.